【环球科技】
撰文 米亚·基维佩尔托（Miia Kivipelto）克里斯特·霍克尔松（Krister H.Kansson）
翻译 朱机
过去30年里，200多种针对阿尔茨海默病的实验药物宣告失败。如果没有新的疗法，到2050年时，全世界阿尔茨海默病患者的数量将会剧增。
一项临床试验最近带来了希望之光：重视饮食、锻炼等生活习惯或可预防痴呆症。研究中，当受试者遵循一系列保健措施时，他们的记忆、思维灵敏度等认知活动上取得显著进步。
这项研究的结果足以从饮食、锻炼和社会融入程度等多个途径为人们提供预防痴呆的参考意见。
1、活得久还要活得健康
越来越多的人口正迈入高龄阶段。19世纪早期，人类的预期寿命只有45岁，如今在大部分欧洲国家、日本、加拿大、澳大利亚，还有更多国家的人口预期寿命已经超过80岁了。如果保持同样的趋势，这些国家出生的大部分婴儿会在未来活过100岁。
伴随长寿而来的还有一些负面消息。尽管我们比上几代人活得更久，但多活的那些年并不意味着活得更健康了。世界各地的多项研究显示，超过60岁的人群中多数人至少患有一种慢性病，比如心脏病或糖尿病。
现代医学在治疗和控制这些疾病方面逐渐开始发挥作用。但是，目前少数几种常见的老年病依然没有预防或者治愈的方法，其中最显眼的就是引起痴呆的罪魁祸首——阿尔茨海默病。阿尔茨海默病的疾病进程令人痛心，它会让患者不断丧失记忆和自我认知感，这种丧失不仅对患者本人是一种折磨，对家人朋友也是残酷的打击。
以美国为例，85岁以上的人大约有32%被诊断为阿尔茨海默病。通常，患病时还会伴有其他类型的痴呆，比如由脑血管疾病引起的痴呆。据估算，全世界范围内，痴呆症人数已经接近5000万。假如到2050年仍然没有新的治疗方法有效延缓痴呆，到时将有超过1.3亿人患不同类型的痴呆症。阿尔茨海默病患者将占总痴呆人数的60%～70%，还有20%～25%属于血管型痴呆。
尽管在全世界范围内开展的相关临床试验已经有100多项，可惜，还没有任何一项发展出了能够终止阿尔茨海默病进程的疗法或药物。过去30年里，200多种针对阿尔茨海默病的药物宣告失败。但是，这并不意味着我们只能坐以待毙。本文两位作者参与的一项标准临床试验发现，即使没有新药，积极改变生活习惯和控制血管危险因素，也能预防和延缓认知衰退。
我们开展的这项研究源自于流行病学调查，目的在于寻找降低阿尔茨海默病风险的方法。这类研究被称为“关联研究调查”，通过测量一种健康变量（如抑郁、高血压）或一种行为（可能是饮食和运动），然后跟踪调查（一般来说要过很多年）受试者是否患上某种疾病。如果正在观察的变量和疾病之间出现了很强的关联性，就表明某这类健康变量或者行为可以被看作是危险因素；同样，如果发现我们所观察的一种变量与较低的疾病风险存在相关性，就可以认为这种变量是一种标志，可能对身体起到保护作用。
光明图片/视觉中国
2、饮食、运动和社交
过去15年的关联研究提醒我们，保持心血管健康和采取特定的措施（健康饮食、运动、积极社交以及提高受教育程度），或许可以降低患上阿尔茨海默病或其他类型痴呆症的风险。这些措施对一些特定人群也是有帮助的，即便他们携带了会增加患病风险的基因。流行病学家还渐渐找到了一些可能起保护作用的因素，比如与伴侣共同生活，采取地中海式膳食（以鱼类、蔬菜、水果和橄榄油为主）。有一些研究表明，控制血压、控制糖尿病等可以作为一级预防，也就是说，这些措施可以防止痴呆的发生。其他措施或许还可以提供二级预防，也就是说在症状还不明显的初级阶段，可以延缓记忆丧失等各种症状。
尽管关联研究表明，这些手段可能有保护作用，但并不能直接证实采用这些手段就一定可以预防痴呆症。比如，在研究有些人（以地中海膳食为主的人，或是每周锻炼三次的人）为什么能够躲开疾病时，流行病学家很可能忽略了其他方面的变量造成的影响。
现在，流行病学家试图通过统计校正来解决这个问题。但是，要排除一个人生活中所有可能干扰研究结论的因素，几乎是不可能的。流行病学家永远没法保证他们已经完全排除了每一项干扰因素，因为，有时甚至连干扰因素的相关资料都不存在。比如说，个体出生头几年的经历或许非常重要，可能会影响将来高血压的发展情况，也可能会影响其他引发阿尔茨海默病的健康问题。然而，要获得有关童年经历的可靠资料却十分困难。由于缺少必要的资料，强行总结变量与结果之间的关系，可能得出虚假的联系，也可能会导出错误的结论。此外，当需要同时考虑大量变量时，统计方程本身也会不堪重负。
2010年，如何根据关联研究建立因果关系的难题得到了更多关注。美国国立卫生研究院也因此发声，他们表示，目前没有足够证据表明哪些建议一定能起到降低认知衰退风险的作用。为了克服这一难题，美国国立卫生研究院建议，研究阿尔茨海默病的科学家开展随机对照试验，在研究的同时注意检测各种相关因素：相比于只检测单个可能与预防痴呆症有关的因素，研究人员应该更多地把自己的注意力投入到多种相关因素的联系上去。
随机对照试验是用于检测一种疗法是否有效的金标准，在这个案例里，可以把检测的变量（例如饮食和运动）与结果（例如预防痴呆症）之间的关系，表现得更明确。在这样的试验中，受试者会随机分配到治疗组和对照组。为避免结果发生偏差，研究者和受试者都不知道谁被安排到哪一组。
过去，很少会实施长期随机对照试验，从而研究生活方式的改变如何影响个体健康状况。因为要准确监测受试者的日常行为难度太大，工作量也太大。尽管如此，出于对高质量数据的需求，美国国立卫生研究院还是建议要把长期随机对照试验看作最有必要开展的研究，因为过去只关注单一变量的随机对照试验出了很多问题，要么失败要么结果含混不清。另一方面，研究阿尔茨海默病的人也渐渐认识到，有必要借鉴心脏病和糖尿病的最新预防策略，也就是说，最好针对多重危险因素同时开展研究。
3、开启大规模试验
2010年以来，已经有好几项长期随机对照研究逐渐开展。其中，最早发表结果的是我们的项目——“芬兰预防老年人认知损伤与认知障碍的干预研究”（简称FINGER）。这项研究重点分明，主要是想在定期提供健康咨询，及时观测患者心血管健康的前提下，评估改善饮食、锻炼身体以及训练思维是如何对认知健康产生影响的。
受试者年龄都在60到77岁之间，包括由631人组成的治疗组和629人组成的对照组。通过历时2年的研究，我们观察他们在整体认知上会不会有所不同。为提高试验成功率，我们参照评测痴呆风险的一项检验标准（综合心血管危险因素、衰老和痴呆，即CAIDE，老年痴呆风险评分），选择了认知功能减退的风险已升高的个体。
相比对照组，治疗组得到的护理包括：营养指导、认知训练和体育锻炼，受试者心血管健康状态也会得到更严格的管控。体育锻炼则包括肌肉力量训练、有氧运动和姿势平衡。
治疗组利用计算机程序完成了多项认知任务的训练，从而增强执行功能（包括计划任务和组织任务）、记忆和内心推理的速度。训练项目每6个月为一期，在两期的时间中，他们要在心理学家的带领下完成6次团体入门训练，接着每周参加2到3场训练，每场持续10到15分钟。此外，还会安排关于老年人认知变化，以及如何改善记忆等主题的集体讨论。
我们也会定期检查受试者在代谢方面和血管健康方面的情况，临床研究护士曾先后6次测量了受试者的体重、血压、臀围和腰围。在这2年时间里，内科医生还对受试者的多项检查结果进行评估。在先后4次的评估工作后，医生会根据评估结果提出改善日常生活习惯的建议。
FINGER项目对大部分受试者来说都属于强化干预。在开展研究的这两年时间中，受试者的生活方式出现了巨大的变化。在严格要求下，大部分受试者成功坚持到了最后，只有12%的人在中途提出因健康状态要退出试验。此外，治疗组中的631名参与者中只有46人表示，在完成任务的过程中遇到了困难。最普遍的问题在于体育锻炼带来的酸痛感。从试验结果来看，我们可以认为，这些标准和要求可以切实改变个人的日常生活方式，使受试者在认知健康方面受益。
不过，还有更重要的问题值得关注，这些改变有没有真正达到维持认知能力的目标？
两年后，治疗组的受试者在认知方面表现出明显的进步：平均来说，治疗组和对照组的整体认知均有提高，但治疗组的提高程度比对照组高25%。另一项分析认为，可以把受试者中出现认知恶化的人数作为指标，结果也同样令人惊讶：两年后，对照组中受试者认知衰退的风险要高30%。
在随机对照实验中，对照组的参数得以提高往往是由多种原因造成的。比如，在第二次参与同样的测试时，受试者通常会取得更好的成绩。但是，FINGER并没有传统意义上的对照组。实际上，对照组的受试者也会定期接受健康咨询和心血管监控，这算是一种小型干预。
定期检查和交流也会对受试者起到一定的作用，这些经历可能促进他们在一定程度上改变自己的生活习惯，从而改善认知功能。我们知道，尽管这种安排可能会缩小两组结果的差异，但是，我们有伦理上的义务，需要确保试验对对照组的受试者有一定的好处。当然，在拿到试验数据后，我们一点也没有对采取干预手段所取得的成果丧失信心，因为治疗组的进步程度确实比对照组更加显著。
治疗组的受试者在其他方面也有显著进步，比如一些在日常活动中要用到，但常常随着衰老而逐渐退化的一些功能。相比对照组，治疗组的执行能力改善明显，高出了83%；内心加工速度（完成思维任务所需的时间）更显著，比对照组高了150%；复杂记忆任务的表现（例如记住较长的清单）则高出了40%。
进一步研究得出的数据，我们还发现，这些措施对特定类型的受试者也有好处。因为携带基因突变（APOE e4），部分受试者患阿尔茨海默病的风险更高，对这些人来说，参与试验对他们有很明显的作用。在遵循医生建议，接受一系列生活方式的改变后，他们的认知评价数据显著提高。这就证明了干预的有效性。不仅如此，测量生物标记物——端粒（位于染色体末端的特殊结构）之后发现，在治疗组中，携带风险基因的受试者出现了一些有趣的现象：他们的细胞的老化速率变慢了。
4、深入验证
现在，我们获得了相当充足的证据，即使年过60，综合改善饮食、加强锻炼、积极开展思维训练和社交活动，并控制心血管问题，也可以改善患者的认知情况。不过，这还只是初级结果，接下来还有很多工作需要开展。
在两年后，受试者的一些认知功能有所提高，这只能说明改变膳食与运动习惯对痴呆的形成有影响，并不能证明这些措施能够预防痴呆。为了研究能否延缓痴呆症的发病时间，我们必须考虑跨度较长的症状前时期。要知道，不同类型的痴呆症，有不同类型的症状前特征。比如，在诊断出认知问题的前15到20年，阿尔茨海默病患者就已经开始进入病程了。因此，我们有必要跟踪更长的时间段。不过，从实际操作的角度出发，我们必须考虑多长的时间是可行的，经济上也是可以承受的。拉长时间，有利于我们了解整个过程，但操作难度会提高，费用也会相应增加。
我们还希望解决另一个问题。有些患者的大脑已经开始出现变化了，但他们还没有向医生报告自己出现认知衰退的现象。对于他们来说，是不是可以通过抵抗生理变化来延缓疾病发展？比如在项目中，那些改变生活方式的措施是不是可以推迟认知问题的发生，是不是可以达到二级预防的目的？如果能将症状延迟2到5年，那么对于公共卫生来说，已经是重大推动了。这种延缓意味着许多人很可能不会接到痴呆的诊断书，因为他们可能会在此之前死于别的原因。
从FINGER中得到的经验还可以为类似的研究提供模型，挖掘流行病学文献，找出多重危险因素，并采用随机对照试验予以检验。
现在，我们不需要再等上十年，让卫生保健专业人员为病人制定建议了，FINGER项目提供的证据表明，病人完全可以采取我们之前提到的一些措施。7年前，美国国立卫生院在召集的会议上提出，当时还没有任何证据支持的预防措施；现在，如果再召集一次会议，结论就会比当时的积极多了。
美国国立卫生院或许也可从近期发表的研究结果论证，阿尔茨海默病发病率在下降，美国和几个欧洲国家各种痴呆症发病率都在下降。之所以会有这样的趋势，或许是因为人们得知改变生活方式有助于改善大脑健康后，更自觉地采取了各种措施。
面对众多失败的药物，预防或将成为控制老年痴呆蔓延的最佳途径，而这就像针对其他类型的慢性病一样，预防非常重要，需要放在首位。FINGER的研究告诉了我们一些关键信息：为了预防阿尔茨海默病，什么时候采取行动或许都不算早，也不会太晚；改变生活方式就可以帮助那些已经出现认知衰退苗头的人。
《光明日报》（ 2017年05月10日 14版）
中国·西安 2024年4月16日
