【健·前沿】

　　作者：周兵（深圳理工大学合成生物学院杰出教授）

　　我们常说心有余而力不足，在细胞层面，这种“力不足”有时并非原料缺乏，而是输送系统出问题——

　　心脏，是人体最忙碌的发动机，每分钟有节奏地收缩和舒张，将血液源源不断地输送到全身。支撑这台发动机运转的，是心肌细胞中密集分布的线粒体，它们像燃料工厂一样，不断为心脏提供能量。然而，心脏要想高效运转，除了氧气和营养，还需要一种至关重要的元素——铁。铁是线粒体能量代谢的关键因子，缺少它，心脏的动力就会减弱；但铁过多了，又会因活性氧自由基的产生损伤心肌。

　　我们近期的一项研究揭示了全新的心脏调控机制：一种名为ZIP13的蛋白质，就像一个外卖员，专门负责将铁精准运送到线粒体，为心脏的动力工厂补给燃料。一旦ZIP13缺失或失调，心肌细胞就会陷入动力不足，导致严重的收缩功能障碍。这个发现不仅为理解心力衰竭等疾病的发生提供了新思路，也为未来开发针对铁代谢失衡的心脏疾病疗法带来新启示。

　　ZIP13，不只是“锌”的外卖员

　　ZIP13主要存在于细胞的内质网和高尔基体中，在过去的研究中，被认为是一种锌转运蛋白。它最初因与罕见遗传病脊柱指骨发育不良型埃勒斯—当洛综合征（SCD-EDS）相关而受到关注。但近年科学家发现，ZIP13的主要生理功能不是搬运锌，2024年发表在《自然—通讯》的研究首次揭示，哺乳动物ZIP13具备铁转运功能，能够调节胞质铁向内质网、高尔基体、线粒体和溶酶体等多个细胞器的分配。

　　这项发现的意义何在？因为铁在不同区域的合理分布对维持正常的生理功能至关重要。线粒体尤其喜欢铁，它不仅是合成血红素和铁硫簇的主要场所，也是细胞呼吸链和ATP生成的核心。若线粒体得不到足够的铁，能量生产就会受阻，细胞功能随之下降；相反，如果铁在胞质中堆积，反而会因过量的游离铁触发氧化应激，造成细胞损伤。

　　在本项研究中，我们利用基因敲除小鼠模型进一步证实，ZIP13是铁元素的关键调度者。失去ZIP13的心肌细胞出现了典型的铁错配现象，例如胞质中的铁过剩，而线粒体却无能为力。这种不对称的铁分布，成为线粒体功能障碍的导火索，也为心脏病变埋下隐患。

　　值得一提的是，ZIP13并不直接驻留在线粒体中，而是通过细胞器之间的紧密联系，特别是内质网/高尔基体与线粒体之间的某种关系，实现了铁的间接调运。它就像一个默默无闻的外卖员，一旦失职，心脏这架高速运转的发动机就会陷入危机。这种跨细胞器合作机制，为理解细胞内部金属离子运输打开了新窗口，也让ZIP13成了铁代谢网络中一位意想不到的关键角色。未来，或许可以通过调节ZIP13的功能，为心脏提供稳定而精准的能量保障。

　　心脏出故障，竟是“铁路”断了？

　　为了验证ZIP13是否真的像调度员一样，决定铁在心肌细胞内的流向，我们建立了三种小鼠模型，一种是心肌特异性敲除ZIP13基因（ZIP13-CKO），一种是成年期诱导敲除（ZIP13-iKO），还有一种是全身性敲除（ZIP13-KO）。结果显示，缺失ZIP13的小鼠很快出现心力衰竭的迹象，寿命大幅缩短，心脏泵血能力显著下降。通过心脏超声可以看到，左心室的收缩功能变差，心室壁变薄，心脏如同泄了气的气球，难以完成每一次有力的搏动。

　　更深入的组织切片和分子实验显示，这些心肌细胞中线粒体的结构变得松散甚至破碎，呼吸链复合体活性下降，能量供给严重不足。而引发这一切的关键问题是，“铁路”断了，铁运进不去，于是线粒体就断粮了。研究人员通过铁含量测定发现，ZIP13缺失会造成细胞质铁堆积，而线粒体中却严重缺铁。更进一步，线粒体中以铁为核心组成部分的“铁-硫簇”蛋白（如复合体I和II的亚基）也大幅减少，整个能量系统受到冲击。

　　那么，这一切可以逆转吗？我们进行了两个补救实验。一是给细胞补铁，使用可被细胞吸收的铁盐如柠檬酸铁铵，处理ZIP13缺失细胞，结果线粒体中的铁含量回升，呼吸链活性恢复，ATP产量也显著提升。二是更有针对性地表达一种线粒体铁导入蛋白MFRN1（Mitoferrin-1）。这就像是在“铁路”断了的情况下，给线粒体空投补给铁。结果不仅铁含量回升，线粒体膜电位和心肌细胞的收缩频率也显著改善。

　　我们还构建了ZIP13与另一种铁出口蛋白FPN1的双敲模型，发现两者缺失虽都引起胞质铁积累，但对线粒体铁的影响机制不同。FPN1缺失主要造成细胞铁过多而“中毒”，而ZIP13缺失则表现为线粒体铁缺失“饥饿”。二者联手缺失会导致更严重的心脏功能衰竭，说明细胞中铁的“去哪里”与“怎么走”同等重要。

　　一系列实验证明，ZIP13的确是线粒体铁供应系统的关键一环。没有它，心肌细胞就如同动力中枢失灵，能量工厂瘫痪，即便铁就在身边，也无从使用。原本被认为为锌转运蛋白分子的ZIP13，在这项研究中摇身一变，成为细胞中调配铁资源的关键。它不直接进入线粒体，却通过内质网/高尔基体与线粒体之间的协同网络，把铁精准送达线粒体这个心肌细胞最需要的地方。

　　研究还表明，一旦ZIP13缺失，铁无法进入线粒体会导致线粒体功能失常、能量供给中断，最终引发心脏收缩障碍甚至心力衰竭。这一机制或许并不仅限于心脏。研究团队推测，ZIP13可能也参与调控如大脑、骨骼肌、肝脏等其他高耗能器官的线粒体铁供应，这也为探索线粒体疾病、代谢病，甚至某些神经退行性疾病的发生机制提供了新的思路。

　　《光明日报》（2025年08月30日 07版）